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          用Excel輔助藥物毒性研究實驗設計

          一、介紹

          毒性研究通常是在沒有足夠毒代動力學信息的情況下開展的,研究人員并不清楚藥物體內暴露量隨時間、劑量、性別、年齡等因素的變化關系。因此,毒性實驗往往在非常高的劑量下進行,這會導致兩個問題:

          1. 給藥劑量和體內暴露量往往是非線性的,導致研究結果很可能不能完全真實地反應藥物毒性。

          2. 導致大量浪費(藥物用量,人力)。

          在缺少毒代動力學實驗信息的情況下(出于成本或者其它一些現實原因),對各種給藥條件下的毒代動力學進行計算機模擬,以設計更合理的實驗方案,成為了解決這兩個問題的重要手段。

          市面上的模擬軟件,要么不易于使用(如acslXtreme,Berkeley-Madonna),要么存在功能缺陷(如WinNonlin,不支持可變攝入模式)。一些研究人員轉而使用基于Excel的模擬工具,相比市售軟件,Excel操作更加簡便,功能更加靈活。

          本文為大家介紹一款由陶氏化學開發的基于Excel的毒代研究實驗設計輔助工具(TK Modeler)。該工具可以使用已知的藥代動力學信息,預測單次或多次給藥后,實驗動物體內的血藥濃度。基于血藥濃度的預測,可以為多種研究目的提供輔助,比如確定獲得不同暴露目標的給藥方案(例如獲得特定的Cmax、維持穩態的血藥濃度……),比如選擇合適的取樣時間,等等。詳細信息請查閱《Regulatory Toxicology and Pharmacology 63 (2012) 333–343》

          二、基礎功能介紹

          1.通過預測血藥濃度曲線確定給藥方案

          見下圖一, “Input Sheet”工作表用于數據輸入。表格左上方標題為綠色的單元格用于填入數據,包括物種類別及給藥方式、研究周期、日劑量、體重、分布體積、吸收速率常數Ka等(祥見圖1)。所有參數輸入完畢后,工作表左下方區域橙色表會根據用戶輸入,顯示出對應的日內或日間藥物攝入量。日內及日間藥物攝入量同時在表格右邊以折線圖顯示。

          用Excel輔助藥物毒性研究實驗設計

          圖1:數據輸入表

          輸入完數據及選擇完參數后,單擊”run model”按鈕,程序即自動計算預測血藥濃度

          預測結果顯示于”output sheet”工作表(圖2)。在該工作表左下方的藍色區域中顯示各時間點的預測血藥濃度數值。相應的血藥濃度曲線顯示在緊鄰藍色列右邊的圖表中。預測半衰期、AUC24h等關鍵參數的預測值則顯示在血藥濃度曲線圖的上方。用戶可以根據所預測的血藥濃度曲線及關鍵參數預測值確定最合適的給藥方案

          2.通過預測血藥濃度曲線確定取樣時間

          完成血藥濃度曲線的預測計算后,點擊”output sheet”右上角的取樣時間按鈕,即可生成最佳采樣時間。

          用Excel輔助藥物毒性研究實驗設計

          圖二: 模擬計算結果輸出表

          見下圖三,最佳的取樣時間顯示為綠色,次優取樣時間顯示為黃色,最次級的顯示為紅色。在樣本時間選擇表中,可以根據實際情況對樣本時間進行排序,可將最優樣本時間放在頂部,或選擇誤差百分比從小到大排序。例如:點擊”Sort by Percent Error”按鈕,程序將按誤差百分比重新排序。

          用Excel輔助藥物毒性研究實驗設計

          用Excel輔助藥物毒性研究實驗設計

          圖三: 最佳采樣時間輸出工作表

          三、驗證

          1.預測值與”理論”值的對比

          使用”理論”數據與程序輸出值進行比對。輸出結果與”理論”數據一致,幾乎零誤差。

          用Excel輔助藥物毒性研究實驗設計

          2.預測值與實際實驗值的對比

          開發人員分別用TK Modeler兩種不同處理方法的預測結果與實驗數據進行對比,預測值基本與實驗觀測值吻合(不計藥理實驗不可避免的實驗誤差)。

          用Excel輔助藥物毒性研究實驗設計

          四.總結

          該程序簡單實用,經過驗證,預測結果準確可靠。基于對血藥濃度的準確預測,可以幫助研究人員確定合適的給藥方案,以及確定最優取樣時間方案。確保研究結果更真實地反應藥物毒性;并減少藥物用量及人力的浪費。

          類似工具的開發難度不大,感興趣的讀者可以參閱原文,予以借鑒

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